저자 / 1,2 Hu Rong 1 Hol Drum Drum Song Xuezhi 1 투어 전 Jinsong 1 – The new 1, 2
【요약】붕규산 유리는 제약 산업에서 널리 사용되는 포장재 및 용액 용기입니다.매끄럽고 내식성, 내마모성 등 높은 저항성 특성을 갖고 있지만 붕규산 유리에 포함된 금속 이온과 실라놀 그룹은 여전히 약물과 상호 작용할 수 있습니다.고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 화학 약물 분석에서 일반적인 주입 바이알은 붕규산 유리입니다.세 가지 브랜드의 HPLC 유리병이 약알칼리성 화합물인 숙신산 솔리페나신의 안정성에 미치는 영향을 조사한 결과, 서로 다른 제조사에서 생산된 유리병에 알칼리성 약물에 대한 흡착이 존재한다는 사실이 밝혀졌습니다.흡착은 주로 양성자화된 아미노와 해리성 실라놀 그룹의 상호작용에 의해 발생했으며 숙신산염의 존재가 이를 촉진했습니다.염산을 첨가하면 약물이 탈착될 수 있으며, 적절한 비율의 유기용매를 첨가하면 흡착이 방해될 수 있습니다.이 논문의 목적은 약품 검사 기업이 알칼리성 약물과 유리 사이의 상호 작용에 주의를 기울일 것을 상기시키고 유리병의 흡착 특성에 대한 지식 부족으로 인해 발생하는 데이터 편차와 편차 조사 작업을 줄이는 것입니다. 약물 분석 과정.
핵심어: Solifenacin succinate, 아미노기, HPLC 유리병, 흡착
포장재로서의 유리는 매끄러움, 제거 용이성 및 내식성이라는 장점이 있습니다. 부식성, 내마모성, 부피 안정성 및 기타 장점이 있으므로 제약 응용 분야에서 널리 사용됩니다.약용유리는 함유된 성분에 따라 나트륨칼슘유리와 붕규산유리로 구분됩니다.그 중 소다석회 유리는 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO를 함유하고 있습니다.붕규산 유리는 70%~80% SiO2, 7%~13% B2O3, 4%~6% Na2O 및 K2O, 2%~4% Al2O3를 포함합니다.붕규산유리는 대부분의 Na2O, CaO 대신 B2O3를 사용하여 내약품성이 우수합니다.
과학적인 특성으로 인해 물약의 주요 용기로 선택되었습니다.그러나 붕소실리콘 유리는 저항성이 높음에도 불구하고 여전히 약물과 상호 작용할 수 있습니다. 다음과 같은 4가지 일반적인 반응 메커니즘이 있습니다[1].
1) 이온 교환: 유리 속의 Na+ , K+ , Ba2+, Ca2+ 는 용액 속의 H3O+ 와 이온 교환을 하며, 교환된 이온과 약물 사이에 반응이 있습니다.
2)유리 용해: 인산염, 옥살산염, 구연산염 및 주석산염은 유리 용해를 가속화하고 규화물을 유발합니다.Al3+가 용액으로 방출됩니다.
3)부식 : 약물용액(EDTA)에 존재하는 EDTA는 유리 내의 2가 이온 또는 3가 이온과 착화합물을 형성할 수 있다.
4) 흡착: 유리 표면에 깨진 Si-O 결합이 있어 H+를 흡착할 수 있습니다.
OH-가 형성되면 약물의 특정 그룹과 수소 결합을 형성하여 약물이 유리 표면에 흡착될 수 있습니다.
대부분의 화학 물질에는 약염기성 아민 그룹이 포함되어 있습니다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 화학 약물을 분석할 때 일반적으로 사용되는 HPLC 자동 시료 주입기 바이알은 붕규산 유리로 만들어졌으며 유리 표면의 SiO- 존재는 양성자화 아민 그룹과 상호 작용합니다. , 약물 밀도가 감소하면 분석 결과가 부정확해지고 실험실 OOS(Out of Spec)가 발생합니다.이 보고서에서는 약한 염기성(pKa는 8.88[2]) 약물인 solifenacin succinate(구조식은 그림 1에 표시됨)를 연구 대상으로 사용하고 시장에 있는 여러 호박색 붕규산 유리 주사 바이알이 약물 분석에 미치는 영향을 설명합니다. 조사된다., 그리고 분석적인 관점에서 유리에 대한 그러한 약물의 흡착에 대한 해결책을 찾는 것입니다.
1. 테스트 부분
1.1실험을 위한 재료 및 장비
1.1.1 장비: UV 검출기를 갖춘 애질런트 고효율
액체 크로마토그래피
1.1.2 실험 재료: Solifenacin succinate API는 Alembic에서 생산되었습니다.
제약회사(인도).Solifenacin 표준품(순도 99.9%)은 USP에서 구입했습니다.AR등급 인산이수소칼륨, 트리에틸아민 및 인산은 China Xilong Technology Co., Ltd.에서 구입했습니다. 메탄올과 아세토니트릴(둘 다 HPLC 등급)은 Sibaiquan Chemical Co., Ltd.에서 구입했습니다. 폴리프로필렌(PP) 병은 ThermoScientific(US)에서 구입했습니다. , 2ml 호박색 HPLC 유리병은 Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd., Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd.에서 구입했습니다(아래 A, B, C 사용). 유리병의 다양한 소스를 각각 나타냅니다.
1.2HPLC 분석방법
1.2.1 Solifenacin succinate 및 solifenacin 유리 염기: 크로마토그래피 컬럼 isphenomenex luna®C18 (2), 4.6 mm × 100 mm, 3 µm.인산완충액(인산이수소칼륨 4.1g을 달아 트리에틸아민 2ml를 달아 초순수 1L에 넣고 저어서 녹인 후 인산(pH를 2.5로 조정)-아세토니트릴-메탄올(40:30:30)을 사용한다. 이동상으로서,
그림 1 솔리페나신 숙시네이트의 구조식
그림 2 제조업체 A, B, C 세 곳의 PP 바이알과 유리 바이알에 들어 있는 동일한 solifenacin succinate 용액의 피크 면적 비교
컬럼 온도는 30°C, 유속은 1.0mL/min, 주입량은 50mL, 검출 파장은 220nm입니다.
1.2.2 숙신산 시료: YMC-PACK ODS-A 4.6mm × 150mm, 3μm 컬럼, 0.03mol/L 인산염 완충액(인산으로 pH 3.2로 조정)-메탄올(92:8)을 이동상으로 사용, 흐름 속도는 1.0mL/분, 컬럼 온도는 55°C, 주입량은 90mL였습니다.크로마토그램은 204 nm에서 획득되었습니다.
1.3 ICP-MS 분석방법
용액 내 원소는 Agilent 7800 ICP-MS 시스템을 사용하여 분석하였으며, 분석 모드는 He 모드(4.3mL/min), RF 전력은 1550W, 플라즈마 가스 유량은 15L/min, 캐리어 가스 유량은 1.07mL/분이었다.안개실 온도는 2°C, 연동 펌프 리프팅/안정화 속도는 0.3/0.1rps, 샘플 안정화 시간은 35초, 샘플 리프팅 시간은 45초, 수집 깊이는 8mm였습니다.
샘플 준비
숙신산솔리페나신용액: 초순수로 조제하며 농도는 0.011mg/mL이다.
1.4.2 숙신산 용액: 초순수로 제조하며 농도는 1mg/mL이다.
1.4.3 솔리페나신 용액: 숙신산솔리페나신을 물에 녹인 후 탄산나트륨을 첨가하고 용액이 무색에서 유백색으로 변한 후 아세트산에틸을 첨가한다.이어서 에틸 아세테이트 층을 분리하고 용매를 증발시켜 솔리페나신을 얻었다.솔리페나신인에탄올 적당량(에탄올은 최종 용액의 5%를 차지함)을 녹인 후 물로 희석하여 0.008 mg/mL 농도의 솔리페나신 용액을 조제한다(용액에 함유된 솔리페나신 숙신산염 용액은 솔리페나신과 동일함) 집중).
결과 및 토론
·······································································' ··
2.1 다양한 브랜드의 HPLC 바이알 흡착 용량
동일한 solifenacin succinate 수용액을 PP vial에 분주하고, 3개 브랜드의 autosampler vial을 동일한 환경에서 간격을 두고 주입하여 주피크의 피크면적을 기록하였다.그림 2의 결과에서 PP 바이알의 피크 면적은 안정적이며 44시간 후에도 거의 변화가 없음을 알 수 있습니다. 반면 0시간에서 세 브랜드의 유리 바이알의 피크 면적은 PP 병보다 작습니다. , 피크 면적은 저장 중에 계속 감소합니다.
그림 3 유리병과 PP병에 보관된 solifenacin, succinic acid, solifenacin succinate 수용액의 피크 면적 변화
이 현상을 더 연구하기 위해 제조업체 Band PP 병의 유리병에 있는 solifenacin, succinate acid, solifenacin acid 및 succinate의 수용액을 사용하여 시간에 따른 피크 면적의 변화를 조사하고 동시에 유리
원소 분석을 위해 Agilent 7800 ICP-MSPlasma 질량 분석기를 사용하여 바이알에 들어 있는 세 가지 용액을 유도 결합했습니다.그림 3의 데이터는 수성 매질의 inGlass 바이알이 숙신산을 흡착하지 않았지만 솔리페나신 유리 염기와 솔리페나신 숙신산염을 흡착했음을 보여줍니다.유리병은 숙신산염을 흡착합니다.리나신의 정도는 초기 순간에 유리병에 들어 있는 솔리페나신 숙신산염과 솔리페나신 유리 염기의 정도가 솔리페나신 유리 염기의 정도보다 더 강합니다.PP병에 담긴 용액의 피크 면적 비율은 각각 0.94와 0.98이었다.
일반적으로 규산염 유리의 표면은 일부 물을 흡수할 수 있다고 알려져 있으며, 일부 물은 OH 그룹의 형태로 Si4+와 결합하여 실라놀 그룹을 형성합니다. 산화물 유리의 구성에서 다가 이온은 거의 움직이지 않지만 알칼리 금속(예: Na+) 및 알칼리 토금속 이온(예: Ca2+)은 조건이 허용되면 이동할 수 있으며, 특히 알칼리 금속 이온은 흐름이 쉽고 유리 표면에 흡착된 H+와 교환될 수 있으며 유리 표면으로 이동하여 실라놀 그룹을 형성할 수 있습니다[3-4].따라서 H+ 농도의 증가는 이온 교환을 촉진하여 유리 표면의 실라놀 그룹을 증가시킬 수 있습니다.표 1은 용액 내 B, Na 및 Ca 함량이 높음에서 낮음으로 다양함을 보여줍니다.숙신산, 솔리페나신 숙시네이트 및 솔리페나신이 있습니다.
시료 B(μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
물 2150 3260 20 감지되지 않음 1280 4520
숙신산 용액 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacin 숙신산염 용액 2656 5130 380 검출되지 않음 2250 2010
솔리페나신 용액 1834 2860 200 검출되지 않음 2460 검출되지 않음
풀 사이즈 테이블
또한, 표 2의 데이터에서 유리병에 24시간 동안 보관한 후 용해된 액체의 pH가 상승했음을 알 수 있습니다.이 현상은 위의 이론과 매우 유사합니다.
바이알 번호 유리에 71시간 동안 보관한 후 회수율
(%) PH 조정 후 회수율
바이알 1 97.07 100.35
바이알 2 98.03 100.87
바이알 3 87.98 101.12
바이알 4 96.96 100.82
바이알 5 98.86 100.57
바이알 6 92.52 100.88
바이알 7 96.97 100.76
바이알 8 98.22 101.37
바이알 9 97.78 101.31
표 3 산 첨가 후 숙신산 솔리페나신의 탈착 상황
유리 표면의 Si-OH는 pH 2~12 사이에서 SiO-[5]로 해리될 수 있기 때문에 solifenacin은 산성 환경에서 N이 발생합니다. 양성자화(solifenacin succinate 수용액의 측정된 pH는 5.34이며, solifenacin의 pH 값은 용액은 5.80), 두 친수성 상호작용의 차이로 인해 유리 표면에 약물 흡착이 발생하고(그림 3), solifenacin은 시간이 지남에 따라 점점 더 많이 흡착되었습니다.
또한 Bacon과 Raggon [6]은 중성 용액에서 카르복실기에 상대적인 위치에 수산기를 갖는 히드록시산이 염 용액에서 산화된 규소를 추출할 수 있음을 발견했습니다.Solifenacin succinate의 분자 구조에는 카르복실산염의 위치에 상대적인 수산기가 있어 유리를 공격하고 SiO2가 추출되어 유리가 침식됩니다.따라서 숙신산으로 염을 형성한 후 솔리페나신의 물 흡착은 더욱 분명해집니다.
2.2 흡착을 방지하는 방법
보관 시간 pH
0시 5시 50분
24시 6시 29분
48시 6시 24분
표 2 유리병에 들어 있는 숙신산 솔리페나신 수용액의 pH 변화
PP 바이알은 solifenacin succinate를 흡착하지 않지만, PP 바이알에 용액을 보관하는 동안 다른 불순물 피크가 생성되고, 보관 시간이 길어질수록 불순물 피크 면적이 점차 증가하여 주 피크 검출에 간섭이 발생합니다. .
따라서 유리 흡착을 방지할 수 있는 방법을 모색할 필요가 있다.
유리병에 솔리페나신 숙신산 수용액 1.5mL를 넣는다.71시간 동안 용액에 넣은 후에는 회수율이 모두 낮았습니다.0.1M 염산을 첨가하고, pH를 약 2.3으로 조정하면 Table 3의 데이터로부터 알 수 있다. 회수율이 모두 정상 수준으로 돌아온 것을 볼 수 있는데, 이는 낮은 pH에서 흡착저장시간반응이 억제될 수 있음을 의미한다.
또 다른 방법은 유기용매를 첨가하여 흡착을 줄이는 것입니다.Solifenacin succinate 액에 10%, 20%, 30%, 50% 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴을 0.01 mg/mL 농도로 제조했습니다.위의 용액을 각각 유리병과 PP병에 담았습니다.실온에서 안정성이 연구되어 보여줍니다.조사 결과, 유기용매가 너무 적으면 흡착을 방지할 수 없는 반면, 유기용매가 너무 많으면 용매 효과로 인해 주 피크의 비정상적인 피크 모양이 발생하는 것으로 나타났습니다.숙신산 Solifenacin이 유리에 흡착되는 것을 효과적으로 방지하기 위해 중간 정도의 유기 용매만 첨가할 수 있습니다. 50% 메탄올 또는 에탄올 또는 30%~50% 아세토니트릴을 추가하면 약물과 바이알 표면 사이의 약한 상호 작용을 극복할 수 있습니다.
PP 유리병 유리병 유리병 유리병 유리병 유리병
저장 시간 0h 0h 9.5h 17h 48h
30% 아세토니트릴 823.6 822.5 822 822.6 823.6
50% 아세토니트릴 822.1 826.6 828.9 830.9 838.5
30% 이소프로판올 829.2 823.1 821.2 820 806.9
50% 에탄올 828.6 825.6 831.4 832.7 830.4
50% 메탄올 835.8 825 825.6 825.8 823.1
표 4 다양한 유기용매가 유리병 흡착에 미치는 영향
solifenacin succinate는 용액에 우선적으로 유지됩니다.표 4 번호
솔리페나신 숙시네이트를 유리병에 보관할 때 다음을 사용하는 것으로 나타났습니다.
위 예의 유기용매 용액을 희석한 후 유리병에 석신산염을 넣는다.48h 이내의 리나신 피크 면적은 0h PP 바이알의 피크 면적과 같습니다.0.98에서 1.02 사이에서는 데이터가 안정적입니다.
3.0 결론:
약염기 화합물 숙신산 Solifenacin에 대한 다양한 브랜드의 유리 바이알은 다양한 흡착 정도를 생성하며, 흡착은 주로 양성자화 아민 그룹과 유리 실라놀 그룹의 상호 작용에 의해 발생합니다.따라서 이 기사에서는 약물 검사 회사에 액체 보관 또는 분석 중에 약물 손실에 주의해야 하며 적절한 희석제 pH 또는 적절한 희석제 pH를 사전에 조사할 수 있음을 상기시킵니다.예를 들어, 유기 용매는 기본 약물과 유리 사이의 상호 작용을 피하여 약물 분석 중 데이터 편견과 조사 결과로 인한 편견을 줄입니다.
[1] 네마 S, 루드비히 JD.의약품 투여 형태 - 비경구 약물: 3권: 규정, 검증 및 미래.3판Crc 출판사;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] 엘-샤미 TM.K2O-CaO-MgO-SiO2 유리의 화학적 내구성, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] 엘-샤미 TM.규산염유리 탈알칼리화의 속도 결정 단계.
Phys Chem Glass 1973;14:18-19.
[5] Mathes J, Friess W. IgG 흡착 전체에 대한 pH 및 이온 강도의 영향.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] 베이컨 FR, Raggon FC.구연산염에 의한 유리 및 실리카 공격 촉진
중성 용액의 기타 음이온.J AM
그림 4. 유리 표면의 솔리페나신의 양성자화된 아미노 그룹과 해리된 실라놀 그룹 사이의 상호 작용
게시 시간: 2022년 5월 26일